Tobey Maguire es quien desarrolla el papel de Spiderman en este film de Sam Raimi. No lo ha tenido nada fácil pues la productora no estaba muy convencida de este actor y planearon sobre los estudios nombres como Ben Affleck, Edward Norton, Nicholas Brendon, Mark Wahlberg y Freddie Prinze Jr. Pero la elección, según las críticas, ha sido excelente y Maguire ha cosechado numerosos elogios desde Norteamérica por su interpretación.
Junto al hombre araña, cuyo argumento es de sobra conocido, aparecen en la pantalla actores de la talla de Willem Dafoe, Kirsten Dunst, James Franco, J.K. Simmons o Rosemary Harris quienes han participado en este proyecto de casi cinco años de pre-producción llevado a cabo por James Cameron pero que se finalizó gracias al dinero aportado por Columbia Pictures y Sony. Además de tener que suspender su estreno previsto por culpa de la desaparición de las Torres Gemelas y modificar las escenas en las que estas aparecían.